Określenie „półprzeszczep” jest użyteczną metaforą, ale nie należy rozumieć go dosłownie. Płód i łożysko nie są przeszczepionym narządem, a ciąża wytwarza własne, wyjątkowe środowisko immunologiczne.
Połowa materiału genetycznego dziecka pochodzi od ojca, dlatego układ odpornościowy matki styka się z antygenami pochodzenia ojcowskiego. Mimo to prawidłowa ciąża rozwija się bez ogólnego wyłączenia odporności. Organizm matki nadal reaguje na zakażenia, a jednocześnie w obrębie macicy tworzy warunki sprzyjające implantacji i rozwojowi łożyska.
Paradoks immunologiczny ciąży opisał w 1953 roku Peter Medawar. Dziś wiemy, że tolerancja nie polega na ignorowaniu płodu, lecz na aktywnej, miejscowej i zmieniającej się w czasie regulacji odpowiedzi immunologicznej.
Łożysko i wyjątkowy język cząsteczek HLA
Miejscem bezpośredniego kontaktu tkanek matki i ciąży jest granica matczyno-płodowa. Komórki trofoblastu pochodzenia płodowego wnikają w doczesną i uczestniczą w tworzeniu łożyska.
Większość komórek organizmu prezentuje na powierzchni cząsteczki HLA klasy I, które pomagają układowi odpornościowemu rozpoznawać własne i zmienione komórki. Trofoblast pozakosmkowy ma jednak szczególny profil: nie wykazuje klasycznych HLA-A i HLA-B, natomiast prezentuje m.in. HLA-C oraz nieklasyczne HLA-E, HLA-F i HLA-G.
Ten zestaw nie czyni trofoblastu „niewidzialnym”. Przeciwnie — pozwala mu komunikować się z receptorami komórek odpornościowych matki, zwłaszcza komórek uNK, i współtworzyć równowagę między tolerancją a prawidłową przebudową tkanek.
Komórki uNK — strażniczki, które współtworzą łożysko
We wczesnej ciąży komórki NK stanowią znaczną część leukocytów doczesnej. Ich nazwa może brzmieć alarmująco, ale maciczne komórki NK różnią się fenotypem i funkcją od dominujących komórek NK krwi obwodowej.
We krwi przeważają komórki CD56dim, zwykle z ekspresją CD16 i większym potencjałem cytotoksycznym. W endometrium oraz doczesnej dominują komórki CD56bright, zwykle CD16-ujemne, które wydzielają cytokiny i czynniki wzrostu związane z przebudową tkanek oraz naczyń.
W czasie implantacji i wczesnego rozwoju łożyska tętnice spiralne muszą zostać przekształcone w naczynia zapewniające odpowiedni, niskooporowy przepływ krwi. Komórki uNK uczestniczą w regulacji tego procesu wspólnie z trofoblastem i innymi komórkami doczesnej. Nieprawidłowa placentacja jest związana m.in. ze stanem przedrzucawkowym i ograniczeniem wzrastania płodu, ale nie wynika z jednego prostego parametru ani samej liczby komórek NK.
Wniosek praktyczny: komórki NK krwi i macicy nie są wymiennymi populacjami. Wynik badania NK we krwi nie pozwala bezpośrednio wnioskować o tym, co dzieje się w endometrium.
Limfocyty Treg — komórki wspierające tolerancję
Drugim ważnym elementem są limfocyty T regulatorowe (Treg), które ograniczają nadmierną odpowiedź immunologiczną i wspierają tolerancję wobec antygenów związanych z ciążą.
W przebiegu prawidłowej ciąży zwiększa się udział odpowiedzi regulatorowej, w tym komórek rozpoznających antygeny pochodzenia ojcowskiego. Nie oznacza to jednak prostego „wyłączenia” odporności ani tolerancji zależnej od jednego typu komórki.
Kontakt z antygenami ojca dziecka może uczestniczyć w kształtowaniu odpowiedzi immunologicznej przed ciążą, ale obserwacje epidemiologiczne dotyczące czasu ekspozycji i ryzyka stanu przedrzucawkowego nie są podstawą do praktycznych zaleceń dla małżonków ani do pojedynczego testu diagnostycznego.
Pozostałe elementy układanki
Mechanizmów tolerancji i prawidłowej implantacji jest znacznie więcej. Działają jednocześnie i zmieniają się wraz z etapem ciąży:
- miejscowa regulacja metabolizmu i cytokin, która wpływa na aktywność komórek odpornościowych;
- kontrola układu dopełniacza przez białka obecne na granicy matczyno-płodowej;
- działanie progesteronu, który poza rolą hormonalną wpływa również na środowisko immunologiczne;
- decydualizacja endometrium, przygotowująca błonę śluzową macicy do implantacji;
- współpraca trofoblastu, komórek uNK, makrofagów i limfocytów Treg w rozwoju łożyska.
Popularne uproszczenie, że ciąża polega wyłącznie na „przełączeniu odporności z Th1 na Th2”, nie oddaje jej złożoności. Odpowiedź immunologiczna jest dynamiczna: inne mechanizmy dominują podczas implantacji, inne w środkowym okresie ciąży, a jeszcze inne przed porodem.
Ślad pozostający na wiele lat
Podczas ciąży niewielka liczba komórek płodowych może przenikać do krwiobiegu matki i pozostawać w jej organizmie przez wiele lat, czasem dziesięciolecia. Zjawisko to nazywa się mikrochimeryzmem płodowym.
Komórki pochodzenia płodowego wykrywano w różnych tkankach matki. Ich możliwe znaczenie dla zdrowia jest nadal badane — nie wiadomo, kiedy są jedynie biologicznym śladem ciąży, a kiedy mogą mieć znaczenie ochronne albo chorobotwórcze.
Ważne zastrzeżenie: biologia nie jest jeszcze gotowym testem
Fascynująca wiedza o tolerancji immunologicznej nie oznacza, że każdy opisany mechanizm można już wiarygodnie zbadać w codziennej praktyce albo skutecznie leczyć.
Diagnostyka immunologiczna ma zastosowanie w wybranych sytuacjach klinicznych. Nie powinna jednak być wykonywana jako szeroki zestaw badań u każdej osoby starającej się o dziecko. Wytyczne ESHRE nie zalecają rutynowego oznaczania komórek NK we krwi ani w endometrium w diagnostyce poronień nawracających lub nawracających niepowodzeń implantacji, ponieważ brakuje wystandaryzowanych testów i potwierdzonego postępowania poprawiającego wyniki leczenia.
Najważniejsze jest więc połączenie wywiadu, obrazu klinicznego i badań o potwierdzonej wartości, a następnie indywidualna ocena, czy dodatkowa diagnostyka ma uzasadnienie.
Zagadnieniami immunologii rozrodu zajmuję się w Ulman Clinic w Rzeszowie, łącząc specjalizację z ginekologii i położnictwa z immunologią kliniczną. Jeżeli masz za sobą poronienia lub nieudane próby i zastanawiasz się nad diagnostyką immunologiczną, zapraszam na konsultację — omówimy, co w Twojej sytuacji rzeczywiście ma uzasadnienie.